(0:09) Buenas tardes. Hoy vamos a tratar un tema de especial relevancia y que a veces se confunde o se desconoce. Se trata de abordar qué son los biespecíficos y la terapia Car-T dos modalidades innovadoras que están transformando el manejo de algunas neoplasias hematológicas, así como las diferencias entre ambos.
Para ello, hoy contamos con Luis Esteban Tamariz, hematólogo con una destacada trayectoria en el abordaje clínico e investigación de enfermedades hematológicas, particularmente en el campo de las inmunoterapias avanzadas para neoplasias hematológicas. Así que nada, cuando quieras, damos comienzo.
(0:52) Muchas gracias. Bueno, en primer lugar, quiero agradecer a Asotrame por la oportunidad de poder estar aquí y hablar de este tema tan interesante y especialmente dirigido a un público, que es para los que estamos en esto, que es para para los pacientes y para poder ayudarles a superar estas estas dificultades, estas enfermedades, entonces vamos a hablar de las diferencias entre estos dos tipos de tratamientos, biespecíficos y terapias Car-T, pero es importante hacer un pequeño preámbulo.
(01:20) Entonces, el desarrollo del cáncer tiene múltiples mecanismos y en muchos casos juega un papel el sistema inmunológico. ¿En qué sentido?
En todos nosotros se están formando células anormales prácticamente todos los días, pero nuestro sistema inmunológico tiene la capacidad de reconocer a esas células y destruirlas, deshacerse de ellas, de tal modo que no se desarrolle un tumor.
Cuando fallan estos mecanismos puede aparecer un tumor, ya que el sistema inmune o ha perdido la capacidad de reconocer al tumor o el tumor tiene algo que lo hace capaz de resistirse.
Es sabiendo esto, tenemos que conocer que en muchos de los tumores enfrentábamos ya haber tenido fallos a las primeras líneas de tratamiento y nos veíamos en un problema enorme, los pacientes con leucemia linfoblástica, sobre todo niños, progresaban y no tenían muchas opciones. Los pacientes con mieloma múltiple progresaban y no había muchas opciones, los pacientes con linfoma, la misma historia, entonces por poner un poco de contexto, les quiero mostrar estos gráficos que pueden parecer un poco complicados, pero se los comento entonces.
Los pacientes con mieloma múltiple, que es la enfermedad a la que más habitualmente me dedico, tienen el gran problema de que cuando han progresado varias líneas de tratamiento es muy difícil ofrecerles algo eficaz. Nosotros en el ámbito médico solemos hablar, cuando hablamos de los tratamientos, de un término que se llama supervivencia libre progresión, es decir, cuánto tiempo tiene que pasar para que, al menos a la mitad de los pacientes les regrese la enfermedad. Y aquí podemos ver que, en estos pacientes, que ya han recibido muchos tratamientos, pasan cerca de cuatro meses y ya la mitad de ellos les ha vuelto la enfermedad, por lo tanto, necesitamos nuevas opciones y eso es un poco lo que vino a salvarnos los Car-T cells y los anticuerpos biespecíficos.
(03:33) Entonces, empezando los anticuerpos monoclonales, la verdad es que han revolucionado el tratamiento oncológico, y cada uno tiene diseños distintos para atacar la célula tumoral entonces, los anticuerpos biespecíficos son parte de esta familia. Entonces los anticuerpos son tratamientos que van dirigidos contra algo y yo decido contra qué quiero dirigirlos. Entonces, por un lado, tenemos los que clásicamente hemos llamado anticuerpos desnudos, que van contra una sola cosa por ejemplos clásicos en el mundo del mieloma el de Daratumumab, que va contra algo que se llama CD38 o en el mundo de linfoma Rituximab, que va contra el CD20. Luego también hay unos anticuerpos que llevan asociados unas moléculas de una especie de quimioterapia que puede permitirnos atacar al tumor, por ejemplo, en el mundo de linfoma está el Brentuximab, que lleva algo que se llama Vedotin y entonces hace que las células se “coman” eso, o en el mundo del mieloma, el Belantamab y luego tenemos los anticuerpos biespecíficos que esto lo que hace es mediante dos brazos, por eso se llama bi-específico. Por un lado, se une a la célula tumoral y por otro lado se une al linfocito T, que ahora veremos con un poco más detalle de qué se trata todo esto.
(04:53) Por otro lado, las células Car- T son otro hito en esta revolución.
Entonces se ha logrado poder modificar al sistema inmunológico para luchar contra el tumor. Si los linfocitos T los consideramos como los “soldados” rasos del ejército, de nuestro sistema inmunológico. Nosotros ahora en un laboratorio, podemos modificar, podemos “entrenar” a estos linfocitos para que sean una especie de “supersoldados”, que saben reconocer al tumor y atacar donde necesitamos que ataquen.
(05:27) Empecemos hablando de las células Car-T que es quizás lo que recibe, pues mucha más publicidad a día de hoy. Esto lleva una historia muy larga. La realidad es que el concepto, la idea de las células Car-T viene desde los años 90. Esta idea de:
1. Utilizar al propio sistema inmunológico para atacar la enfermedad. Muchos habrán escuchado de los trasplantes alogénicos en los que cambió el sistema inmunológico propio por el de un donante. Cuando se hace un trasplante, lo que ayuda a curar la enfermedad es el cambiar un sistema inmunológico que sabemos
que ha fallado por un sistema inmunológico que supongo que está sano y por eso funciona. Pues entonces lo que hacemos con las células Car-T es un poco eso, o sea, tenemos unos linfocitos T a los que hemos “entrenado” para atacar el tumor. El problema es que esto fue un proceso muy largo, el lograr modificar los linfocitos de tal manera que yo los pudiera sacar del propio paciente, modificarlos en el laboratorio, luego devolverlos al paciente y que estos fueran eficaces, tomó como podemos ver aquí, cerca de 20 años. Pero tenemos el caso más paradigmático del éxito de los Car-T cells, que es esta chica que se llama Emily Whitehead. Entonces este es una niña que en el momento tenía cerca de 10 años, que tenía una leucemia linfoblástica aguda. Este es un tumor muy frecuente en los niños.
Los padres, al ver que habían fracasado los tratamientos iniciales, se ponen a buscar distintas opciones de ensayos clínicos y tienen la fortuna de encontrar uno de estos de estos ensayos y podemos ver como la niña, luego de haber entrado en el ensayo clínico, esto por allá por el año 2011 aproximadamente, la niña llegó a curarse y podemos ver cómo empieza a obtener sus fotos de un año libre de cáncer, dos, cinco, hasta la última de esas fotografías de haber tenido 10 años de estar libre cáncer y que esta fotografía me parece que la tomaron hace 1 año aproximadamente. Para quienes les gusten las charlas Ted, y aunque está en inglés, pero creo que tiene subtítulos, con este código QR pueden entrar una charla Ted, que da el doctor Carl Jung, que es uno de los padres de estos, de estos tratamientos de las células Car-T que cuenta esta historia.
(08:02) El fabricar las células Car-T, es un proceso bastante largo. Ya no solo la historia, sino ya el momento en que los quiero utilizar y esto empieza con que al paciente se le tienen que recoger linfocitos. Lo primero que hay que hacer es recoger linfocitos del paciente con una técnica que sería parecido a una diálisis. Al paciente se lo conecta una máquina, esa máquina, como si fuera una especie de diálisis, logra conseguir los linfocitos del paciente, los linfocitos T. Estos linfocitos T son luego enviados a un laboratorio, en ese laboratorio, normalmente o habitualmente con un vector viral, con un virus, se les modifica para que en la célula, la célula tenga algo para reconocer el tumor y yo elijo qué es lo que le pongo y mediante lo que yo le ponga voy a poder tratar unos tumores u otros, entonces, hoy en día tenemos, pues Car-T cells para Leucemia Linfoblástica, como vimos hace un momento, pero también para algunos tipos de linfoma o para mieloma múltiple. Entonces, una vez que está fabricado ese Car-T cell en el laboratorio, tienen que expandirlo. O sea, necesitamos que haya muchas de estas células, porque si son “soldados”, necesito muchos “soldados” para poder luchar contra la enfermedad y una vez que sé que esto está expandido y sé que los controles de calidad han sido adecuados, vuelve el producto al hospital de donde está el paciente y esto es infundido al paciente como si fuera una transfusión de sangre, no hace falta ninguna cirugía ni nada. Previo a poner los Car-T cells, se da una quimioterapia sencilla con dos medicamentos, uno que se llama Fludarabina y otro que se llama Ciclofosfamida, que lo que hace es abrirle camino al Car-T cell, entonces hace que en el paciente no haya muchos linfocitos para que los linfocitos que yo ponga tengan de, hasta cierto punto, vía libre para trabajar.
Por ejemplo, en el mieloma se usa algo que se llama BCMA, en el linfoma se usa algo que se llama CD19. Entonces, según esas cosas, voy teniendo las distintas dianas.
¿Cómo funciona específicamente el Car-T cell?
Entonces, por este proceso que hablamos, que les comenté ahora, en el laboratorio, pues aquí hay una pequeña animación, podemos ver, por un lado, el linfocito T y, por otro lado, la célula tumoral. Entonces con un virus “se infecta”, por así decirlo a la célula, hace que esta exprese las moléculas que yo necesito, reconoce a la célula tumoral, empieza a dividirse de gran manera, libera sustancias inflamatorias y termina esto destruyendo a la célula tumoral.
Y es así como uno espera que funcione, que estas células nuevas que yo he metido sean capaces de reconocer al tumor, en cuanto lo reconozcan, empezar a dividirse, que haya más de ellas y al dividirse, empezar a atacar al tumor e idealmente, destruirlo. Actualmente tenemos muchos tipos de productos con Car-T cells en el mercado. Entonces, por ejemplo, en el mundo tanto de la leucemia como del
linfoma, ya que en ambas enfermedades se utiliza el CD19, por ejemplo, tenemos estos cuatro productos actualmente y ya hay quinto producto. Esta diapositiva es un poco anterior a que se haya lanzado ese producto, pero por ejemplo tenemos estos cuatro.
En el caso del mieloma, los Car-T cells disponibles van contra algo que se llama BCMA, que tenemos dos productos actualmente en el mercado, entonces todos estos con unas tasas de respuestas bastante buenos.
(12:04) Es importante que al hablar de Car-T cells seamos conscientes de lo que supone el proceso de tratamiento porque va un poco más allá de todo lo que hemos estado hablando y aquí radica en gran medida el elegir un tratamiento u otro que puede ser la duda más frecuente que tengan los pacientes. Sabemos que primero es importante la derivación y el estudio basal porque no todos los hospitales están en la capacidad de poner células Car-T porque por lo general los hospitales donde se ponen células Car-T son hospitales que ya han estado acreditados o en el que ya se realizan trasplantes alogénicos, especialmente porque para que un hospital pueda poner células Cart-T cells debe tener un equipo de aféresis, que es el nombre técnico de cómo se sacan los linfocitos, equipos de aféresis acreditados, entonces por eso es que no todos los centros están en capacidad de ponerlos. Entonces puede que haya alguien que no viva en una ciudad donde este tratamiento esté disponible y tuviera que ser derivado a otra ciudad en la que sí lo esté.
Entonces, si yo trabajo en una ciudad donde no hay Cart-T cells, por ejemplo, me tocaría reconocer al paciente ver que este paciente es un candidato para recibir ese tipo de tratamiento y si lo es, hablar con los médicos en el hospital de referencia que yo tenga de forma habitual. En ese lugar, el paciente tendrá que ser estudiado, tendrá que ser reevaluado para saber que efectivamente es un candidato al tratamiento y es en ese hospital donde se hará el proceso de la leucoaféresis, la obtención de los linfocitos. Ellos tendrán que enviar al laboratorio de referencia porque suelen ser laboratorios centralizados donde se hace la producción del Cart-T cell y una vez que ya esté completado ese proceso de fabricación y el tratamiento regrese al hospital, ahí es cuando se hará ya la quimioterapia de linfodepleción y el paciente
recibirá las células Car-T, esto normalmente es un proceso en que el paciente para la quimioterapia la tiene que recibir durante 3 días. No hace falta estar ingresado de forma habitual.
Y una vez que se recibe el Cart-T cell, por lo general los pacientes sí ingresan y los pacientes suelen estar ingresados en torno a dos semanas, o al menos eso es lo que ha estado establecido en la mayor parte de los ensayos clínicos para poder reconocer las complicaciones.
Entonces será durante esos 14 días en que uno tenga que ir viendo cómo está el paciente, como va tolerando el tratamiento, si hay alguno de los efectos adversos que veremos luego y luego ya está. Se ha puesto el tratamiento. No hace falta poner otro tipo de tratamiento. Esta es una de las ventajas de los Cart-T cells que componerlos una vez, ya está.
(15:00) Y luego simplemente hay que monitorizar ¿qué hemos logrado? Si hemos logrado una remisión de la enfermedad, si es que luego durante el seguimiento de la enfermedad vuelve o no, porque las tasas de curación desafortunadamente no son del 100%. Entonces, como podemos ver, para poder administrar Cart-T cell hace falta un equipo multidisciplinar, desde los que recolectan las células hasta los que van a vigilar al paciente durante el ingreso.
Y, sí, tiene otro tipo de obstáculos esta terapia. Desafortunadamente el primero de ellos, el costo y la logística, ya hemos visto todo lo que hace falta, pero el costo también es muy alto, es de aproximadamente 400.000€ por cada tratamiento, por ende, puede ser un poco complicado al momento de determinar que esto puede ser accesible para todo el mundo y hay sitios donde no puede costearse.
Luego también obstáculos relacionados con el producto, porque dependo mucho de la calidad de las células que obtengo del paciente. Si las células que obtengo del paciente tienen una peor calidad, el Cart-T cell va a tener también una peor calidad y esto, por ejemplo, puede generar que estos “soldados” que yo he puesto allí, no sobrevivan mucho tiempo y entonces tenemos que recordar la capacidad de luchar la tendrán mientras estén allí, en el rato en que se van, ya no pueden, ya no hay quien luche contra el tumor, así que lo ideal es erradicarlo mientras está.
Dos factores relacionados con la enfermedad y con el paciente porque a veces hay tumores más resistentes que otros y este es un ámbito de muchísima investigación actualmente porque hay pacientes con tumores más “rebeldes” que otros y luego también las complicaciones de tratamiento a corto plazo y las toxicidades a largo plazo que veremos luego. Esto en cuanto a los Cart-T cells, un tratamiento que se pone en una sola vez, que tiene un proceso de fabricación bastante prolongado.
(17:02) Tenemos los anticuerpos monoclonales biespecíficos, por otro lado, entonces estos anticuerpos completan esta revolución en el tratamiento oncológico como decíamos, y aquí fundamentalmente, lo que hace un anticuerpo biespecífico es obligar al sistema inmune a luchar contra el tumor. Entonces, yo administro este tratamiento al paciente, el anticuerpo tiene un brazo que suele unirse al linfocito T mediante el CD3, ese es el brazo que utiliza, por ejemplo, si este “verdecito” fuera un linfocito, por un lado, agarra este y tiene otro brazo con el que se une a la célula tumoral y esto es lo que varía entre los distintos productos disponibles. La diana que se utiliza si es CD20 o CD19 en el caso de los linfomas, por ejemplo, o BCMA o GPRC5D en el caso de los mielomas. Así que eso, yo administro el tratamiento y va a obligar al sistema inmune a luchar contra el tumor y que, idealmente, gane el sistema inmunológico. Entonces de esto que hemos visto con esta caricatura a nivel más técnico, pues podría tener más este aspecto, en este caso, poniendo de ejemplo una célula de mieloma, que tenemos, por un lado, a la célula del sistema inmunológico a linfocito T, por otro lado, a la célula del tumor, que sería el mieloma. En este caso el anticuerpo aquí en medio, que con un brazo agarra el linfocito, con otro brazo agarra a la célula del tumor, obliga a que se “peleen” entre ellas. Esta célula se activa en el momento en que ve que tiene alguien con quien luchar y empieza a liberar estas sustancias inflamatorias que tienen que a su vez activar otras de estas células y lograr destruir a la célula tumoral.
Por poner un ejemplo de lo que hemos logrado, ustedes me escuchaban cuando decía al principio que en el caso del mieloma múltiple no logramos que la duración de los tratamientos en muchos de los pacientes superaran los cuatro meses, pues aquí podemos ver cómo en pacientes ya muy tratados, muy muy tratados que no
es la mayoría de los que solemos ver, pero que en esta población que no podíamos esperar eso, más de cuatro meses, de repente veíamos que en estos pacientes tenían respuestas superiores al año, que eso que hablábamos del tiempo necesario para que le vuelva la enfermedad a la mitad de los pacientes, aquí veíamos que ya estaba en más de 12 meses. Ya no eran 3 meses. Entonces nos daba una luz de esperanza bastante importante y con los Cart-T cells, la realidad es que tuvimos resultados similares. Entonces, en ese sentido, terminan siendo terapias con perfiles de efectividad bastante parecidos. Cada vez vamos teniendo más datos de los distintos productos que se van obteniendo y porque también cada vez vamos usando estos tratamientos en fases mucho más precoces, porque todos los estudios inicialmente se hacían en pacientes que habían recibido ya muchísimos tratamientos que no tenían otras opciones, como suele ser lo habitual en tratamientos nuevos. Ahora, sabiendo lo buenos que son, ya los estamos probando en etapas más tempranas.
(20:25) Los efectos adversos de estos dos tratamientos son muy similares porque, a fin de cuentas, lo que voy a hacer es generar una “guerra” dentro del organismo, y entonces, si hay “guerra” por un motivo o por otro, ya sea porque metí un linfocito T modificado que es el Cart-T cell o porque metí un medicamento que obliga al sistema inmune a “luchar”, como es el caso de los biespecíficos.
Estos efectos adversos podemos, quizás decir que estos son los cuatro principales.
El síndrome de liberación de citocinas, que habitualmente se le denomina CRS por sus siglas en inglés. La toxicidad neurológica aguda que habitualmente se le denomina ICANS por sus siglas en inglés, las citopenias, que se refiere a la disminución en las cifras del hemograma, hemoglobina, plaquetas, glóbulos blancos y las infecciones. Entonces en primer lugar, el síndrome de liberación de citocinas, yo mencionaba antes que cuando se activa el linfocito T, ya sea el de Cart-T cell o los linfocitos T, a los que ha obligado a luchar el anticuerpo biespecífico, se empiezan a liberar sustancias que permiten perpetuar esa guerra, activar otros linfocitos y que seamos capaces muchas veces de vencer al tumor. Entonces, cuando la liberación de estas citoquinas es muy grande, vamos a tener este llamado síndrome de liberación de citoquinas porque, a fin de cuentas, esto termina siendo muy parecido a como cuando alguien tiene una infección, si recordamos cuando uno tiene una infección, se activa el sistema inmunológico para poder luchar contra la infección. En este caso, yo estoy activando el sistema inmune para luchar contra un tumor, por ende, los síntomas entre una infección y esto pueden ser muy parecidos.
El CRS tiene distintos grados. Entonces, por ejemplo, el grado 1 es que el paciente tenga simplemente fiebre, nada más. Entonces uno le da un poco de paracetamol y con eso se mejora muy bien. Si este síndrome de liberaciones citoquinas es un poco más intenso un grado 2 por ejemplo, esto es, que hay fiebre y que pueda bajar la tensión arterial o que necesite un poco de oxígeno. Estos son los grados leves. Luego están los grados más severos, como el grado 3, que hay fiebre y baja, la tensión, pero no mejora con el tratamiento habitual, como puede ser dar líquidos o un antídoto entre comillas, que es el Tocilizumab, que ayuda a frenar el exceso de inflamación y hace falta dar medicamentos específicos para subir la tensión arterial y grado 4 si ya hubiera que dar dos de estos medicamentos.
Entonces, afortunadamente, tanto con los Cart-T cells como con los anticuerpos monoclonales biespecíficos, nosotros ya somos mucho más capaces de reconocer estos eventos y de no dejar que lleguen a tanto, entonces nosotros muchas veces, ya cuando vamos viendo grados 1 o grados 2 somos mucho más agresivos en el manejo de esa inflamación y le damos al paciente el paracetamol o el Tocilizumab
incluso, algo de corticoides y así evitamos que lleguen a grados 3 o grado 4. Esto era mucho más frecuente al principio de los ensayos clínicos, cuando no teníamos tanta experiencia con estos tratamientos, pero hay que destacar que estos ensayos vienen desde el año 2018, así que ya han pasado unos cuantos años en que hemos en todos los sitios donde utilizamos estas terapias aprendido a manejarlo y no dejar que llegue a tanto.
La toxicidad neurológica es lo mismo, así, como lo otro, es en todo el cuerpo. Esto es específicamente en el sistema nervioso, en la zona del cerebro, porque todas estas moléculas de inflamación logran entrar a la zona del cerebro. Aquí también hay grados leves, grados severos, grados 1 y grados 2. Básicamente son alteraciones en el habla de que hablan muy lento o de que se confunden con alguna palabra, de que se confunden con el día. Entonces aquí, por ejemplo, nos es muy útil que haya un familiar con el paciente cuando estamos haciendo esos tratamientos porque nadie conoce mejor al paciente que el familiar, de saber cómo es la forma habitual de hablar.
Luego los grados más severos, que ya es cuando hay disminución del estado de conciencia, entonces, afortunadamente, aquí también, ya somos mucho más agresivos en el momento del manejo. En el campo del mieloma múltiple es muy raro en los grados 3 o los grados 4, porque la realidad es que normalmente la cantidad de tumor es menor en el caso de los linfomas, si es un poco más frecuente tener grados 3, no tanto 4, pero grados 3 de esta alteración porque si recordamos lo que decíamos, vamos a provocar una “guerra”, si hay muchísimo tumor, la guerra
va a ser mucho más intensa. Entonces, por ejemplo, en tumores donde hay mucha masa tumoral, esto es más esperable como es en el caso de los linfomas o en las leucemias, cuando hay mucho tumor. En los mielomas quizás es menos frecuente.
La otra alteración son las citopenias en la que hay una disminución habitualmente transitoria en las cifras del hemograma. Entonces, la inflamación, estas moléculas que hablábamos impiden que la médula ósea, que es donde se fabrican las células, trabaje adecuadamente, por lo que puede haber anemia, bajada de plaquetas o de glóbulos blancos, con los riesgos que esto conlleva, ya sea cansancio, si hay anemia, sangrados, si las plaquetas bajan mucho o infecciones, si los glóbulos blancos están muy bajos, y lo normal es que todo esto se recupere habitualmente durante el primer mes, en el caso de los Car-T cells o en las primeras semanas en el caso de los anticuerpos biespecíficos. A veces pueden ser prolongadas estas citopenias, pero ya tiene mucho más que ver con factores propios del paciente, como, por ejemplo, si ha recibido muchísimos tratamientos en el pasado. Entonces ya esperaríamos que su médula ósea esté funcionando peor o que, por ejemplo, hayamos dado un tratamiento previo, por ejemplo, en el caso de los Car-T cells.
(26:54) Y luego hay ciertos efectos adversos más específicos que dependen de la diana que yo utilice para atacar al tumor, por ejemplo, en el caso de los mielomas, si uno utiliza lo que se llama BCMA, hay otras células en el cuerpo que expresan este BCMA como el linfocito B, que es otro tipo de “soldado” del sistema inmunológico que es el que ayuda muchísimo, por ejemplo, en también producción de ciertos anticuerpos o a recordar infecciones pasadas y entonces, claro, si yo doy el tratamiento me voy a llevar por delante también a estas células, luego también en el caso de los Car-T cells que van contra esta diana han habido cierto cantidad de trastornos en movimiento similares al Parkinson, pero esto es un porcentaje afortunadamente muy pequeño y se ha visto que tiene mucho que ver con la cantidad de tumor que tenga el paciente, con la cantidad de mieloma.
Entonces por eso es que se intenta utilizar los Car-T cells en aquellos pacientes que tengan una carga de tumor menor. Por ejemplo, si se usa GPRC5D, se suelen ver alteraciones del gusto, ya que, por ejemplo, esto lo tenemos también en células de la lengua o en el crecimiento de las uñas o sequedad cutánea, y en un en un porcentaje muy muy pequeñito se ha visto también algún trastorno del movimiento por afectación del cerebelo. Entonces pacientes que de repente al caminar están un poco inestables. Por ejemplo, en el caso de linfoma, si se usa el CD20 puede aumentar el riesgo de infecciones, entonces hay que conocer que, según la diana, también puede haber efectos específicos.
(28:35) Pero bueno, yo creo que vamos a decir ahora lo que quizás les pueda resultar más interesante que es la elección de terapia.
¿Cómo sé cuál elegir, Car-T cell o anticuerpo monoclonal biespecífico?
Y la realidad es que hay, mejor dicho, no hay una respuesta correcta todavía, pero tenemos diversas cosas que podemos considerar. Por un lado, la disponibilidad del medicamento, el mejor tratamiento es el que está disponible. Entonces, si yo estoy en un sitio en el que no me van a poder dar un Car-T cell y la facilidad de derivarme a un sitio donde sí se pueda poner el Car-T cell es baja y tienen disponibles los anticuerpos biespecíficos, pues no hay que pensarlo, recibir anticuerpos biespecíficos porque sabemos que son muy buenos, lo hemos visto en los resultados de los ensayos clínicos.
Si comparamos entre Car-T cells y específicos, estamos prácticamente igual en lo que concierne a respuestas, en lo que concierne a duración de las respuestas, de gente que alcanza respuesta completa. Entonces, es mejor fármaco el que esté disponible.
A igualdad de condiciones, pues ya tendremos que valorar otros aspectos
como pueden ser factores relacionados con el paciente, las comorbilidades, por ejemplo, si es que el paciente tiene una mala función del corazón o una mala función respiratoria o una mala función del riñón. Por ejemplo, para recibir Car-T cells por lo general hay que tener una función cardíaca buena, una función respiratoria buena y tener una función renal buena. En el caso de los anticuerpos biespecíficos no suele ser tan indispensable porque ya vamos viendo que los pacientes con alteraciones de este estilo lo toleran bien. Luego, historia de infecciones, por ejemplo, hay algunos anticuerpos biespecíficos con los que el riesgo de infecciones es mucho mayor que con ciertos Car-T cells, entonces los pacientes quizás favorecerían un Car-T cell primero. Luego, factores relacionados también con la enfermedad, por ejemplo, enfermedad rápidamente progresiva, lo que hablábamos, hay pacientes que puede que no tengan el tiempo para esperar la fabricación de un Car-T cell, la fabricación del Car-T cell habitualmente toma un mes.
Entonces si la enfermedad progresa muy rápido, no alcanzo a hacer un Car-T cell, entonces esto favorecería la elección de un anticuerpo biespecífico, por ejemplo, también la alta carga tumoral puede ser un factor determinante porque si yo al paciente no tengo cómo disminuirle la cantidad de enfermedad, un Car-T cell, es muy probable que vaya a fracasar porque recordemos voy a meter un número limitado de estos “soldados” que no van a vivir eternamente dentro del cuerpo. Entonces probablemente si yo los pongo a luchar contra 100.000 fracasen. Si yo los pongo a luchar contra 1.000 tiene muchas más probabilidades de tener éxito.
Y luego también los tratamientos previos y en este sentido vamos teniendo evidencia sobre, por ejemplo, la duda lógica es si yo doy un Car-T cell, luego funciona un biespecífico o lo contrario, si yo doy un biespecífico, luego funciona el Car-T cell. Pues vamos teniendo evidencia de que si yo doy primero un Car-T cell y luego doy un anticuerpo de biespecífico, funcionan bastante bien en esa secuencia. Lo contrario, no tanto. Si yo doy primero un biespecífico y luego quiero dar un Car-T cell, el Car-T cell no funciona tan bien, pero esto tiene un poco que ver con lo que hablábamos. El anticuerpo biespecífico tiene la particularidad logística de que yo lo estoy dando de forma frecuente.
El Car-T cell es un tratamiento del momento, el anticuerpo y biespecífico se está dando con cierta regularidad.
El que se da con menos frecuencia es una vez al mes, pero estás dando un tratamiento, puede serlo cada 15 días también. Entonces estás dando un tratamiento, estás exigiendo al sistema inmunológico y claro, esos “soldados”, esos linfocitos, se van a agotar y si yo luego quiero recogerlos para entrenarlos en el laboratorio para hacer un Car-T cell, pues van a funcionar, hasta cierto punto, peor.
Y luego viene también un aspecto importantísimo, que es la misma difusión con el paciente sobre aspecto de seguridad y logísticos, por ejemplo, hay pacientes que, por ejemplo, pueden venir de un sitio distinto, que si están recibiendo el anticuerpo biespecífico, ellos de repente, no pueden estar tanto tiempo en la misma ciudad o no pueden estar haciendo viajes tan seguidos, porque si por ejemplo el fármaco, el biespecífico, lo doy cada 15 días, probablemente el paciente no puede venir cada 15 días, pero si yo le digo que con el Car-T cell lo pongo y ya está puesto y luego solo son seguimientos una vez al mes, de repente, eso le viene mucho mejor al paciente, entonces también hay que discutir estos asuntos logísticos, pero afortunadamente hay opciones, que eso es lo que probablemente antes no teníamos y el impacto en la secuenciación de las terapias, que es lo que hablábamos antes, que probablemente sea mejor Car-T cell primero y luego anticuerpo biespecífico.
(33:51) ¿Qué esperar del futuro? Esta es una pregunta interesante. Y es que el diseño de los anticuerpos biespecíficos y de las células Car-T está en continua investigación, pues en el caso de los Car-T cells, pues podemos esperar, por ejemplo, métodos que no requieran modificación mediante virus. También podemos esperar desarrollo de Car-T cells alogénicos, es decir, que ya no haga falta obtener las células del propio paciente, sino que yo pueda obtener los linfocitos T de un donante sano, esos modificarlos en un laboratorio y luego poder darlos al paciente. El problema es que ahí el asunto de la incompatibilidad entonces habría que lograr superar ese problema modificando el linfocito para que no ataque al mismo paciente y esto permitiría tener
un rápido acceso. Y esto ya está en estudio. El problema es que los que los ensayos que se han hecho con Car-T cells alogénicos no han sido tan exitosos.
En el caso de los anticuerpos, pues desarrollar nuevas dianas terapéuticas que esto también podría ser común para el Car-T cell, encontrar nuevas dianas hacia las cuales atacar a la célula del mieloma. Y luego, también, formas de potenciar la unión del anticuerpo a la célula efectora y a la célula tumoral. Entonces, esto puede significar que ese anticuerpo biespecífico, no darlo solo, sino que darlo junto con algún otro medicamento que ayude a potenciar su efecto. Entonces, de hecho, actualmente hay muchos ensayos clínicos en desarrollo en el que combinan el anticuerpo biespecífico con otro tipo de terapias.
(35:28) Entonces yo creo y espero que con esto haya quedado un poco más claro este asunto de la diferencia que hay entre los anticuerpos biespecíficos. Estoy a la orden para quien desee escribir a mi correo electrónico que lo tienen allí para responder cualquier inquietud que pudiera haber muchas gracias.
(35:50) Muchísimas gracias. Creo que ha sido muy interesante el poder entender con mayor profundidad las diferencias entre los anticuerpos específicos y la terapia Car-T, dos estrategias que a veces pueden parecer similares, pero que, como ha quedado explicado en este encuentro, tienen enfoques y desafíos distintos.
Gracias de nuevo por tu tiempo y por acercarnos de manera tan accesible a un tema complejo, pero clave en la en la hematología actual.
Nos vemos en futuros encuentros.
